武大科学家发现病毒进化规律

“这款疫苗有别于传统的单序列疫苗，有着较大的概念性立异，从本质上提升了抗原的广谱性。咱们还会持续追寻病毒在实在国际的变异，但采用这种方法做出的广谱疫苗，比过去咱们追着病毒跑现已好了许多，走到了病毒的前面。未来或许五年或十年打一针广谱疫苗就够了。”

“新冠病毒和流感病毒有相似的盛行规则，一旦人传人后在全球范围内传开，必定会产生抗原漂移，也就是不断累积骤变。咱们最初就确定，必定需求一款广谱新冠疫苗来对立持续的疫情。”徐可对汹涌科技记者介绍，团队从2020年4月开端这项课题攻关，提出了“依据病毒进化一致序列，优化规划疫苗免疫原”的新战略，花了十个月左右时间就完成了广谱疫苗免疫原Span的序列规划。

后续的小鼠实验证明，它对其后呈现的德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron）及其亚系等毒株都能诱导产生广谱中和抗体，与原型株抗原疫苗相比更为高效，并且能维护实验小鼠反抗包含奥密克戎在内多种新冠病毒变异株的致死性进犯。相关成果于2021年12月宣布于预印本平台bioRxiv，并于2022年8月5日获我国发明专利授权。

近期，国外盛行的优势株XBB.1.5和BQ.1.1在国内引发广泛重视。研讨团队剖析发现，Span抗原所包含的6个共性骤变位点，在这些最新的奥密克戎变异株中仍有很大程度保留。针对最新变异株的疫苗中和抗体试验正在进行中。

“这款疫苗有别于传统的单序列疫苗，有着较大的概念性立异，从本质上提升了抗原的广谱性。咱们还会持续追寻病毒在实在国际的变异，但采用这种方法做出的广谱疫苗，比过去咱们追着病毒跑现已好了许多，走到了病毒的前面。未来或许五年或十年打一针广谱疫苗就够了。”徐可说，经过团队两年的尽力，这款原型疫苗产品的小试工艺已较为老练，等待可以顺利与企业对接，赶快进入产业化轨道。

到2022年7月，武大研讨团队全面剖析了超越110万条新冠病毒序列，以及54个新冠变异株假病毒的传染性和免疫逃逸才能，初次报导了三种新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的定向进化路径：强细胞感染性与弱免疫逃逸才能，如德尔塔（Delta）株和拉姆达（Lambda）株；弱细胞感染性与强免疫逃逸才能，如伽马（Gamma）株；还有细胞感染性和免疫逃逸才能一同增强的毒株，如贝塔（Beta）株，但这类变异株数量相对较少。

“依据现有序列数据的剖析，新冠病毒更倾向于向某一个方向进化，感染性更强，或是免疫逃逸才能更强。S蛋白骤变位点的功用需求协调，单个位点只能实现单功用，很难两者兼备。”徐可以为，未来新冠病毒依然更有或许朝特定方向进化。

而以上骤变路径的不同导致了抗原性的改动，意味着单一毒株的疫苗无法有用维护人群对立不同进化路径上的其他变异株。现有研讨也不断指出，跟着奥密克戎毒株加速变异，现在市面上大部分以新冠病毒原型株为抗原的疫苗，关于奥密克戎及其亚系毒株的中和才能有不同程度下降，难以起到较好的防备感染作用。

武大团队研制的这款广谱疫苗免疫原Span采取了全新的规划战略，依据新冠病毒的进化史核算一致序列来优化规划。团队研讨人员下载了到2021年2月之前NCBI数据库中一切新冠病毒序列，去重后取得2675条序列，经过进化聚类算法，核算剖析得出共性骤变位点和进化规则。

最终规划出的Span抗原掩盖了5个产生频率最高的骤变点位，分别是：D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。研讨显现，D614G是新冠病毒B.1谱系的共性骤变，也是第一个盛行的优势株所取得的骤变，它增强了S蛋白与受体ACE2的结合才能，使得病毒传染性大增；N501Y关于Beta株和Gamma株所具有的更强的免疫逃逸才能做出奉献；del69-70降低了病毒感染性，但显现出中度免疫逃逸才能，P681H也显现出中度免疫逃逸才能。研讨人员还挑选出一切骤变位点中免疫逃逸才能最强的E484K，加入到Span的序列规划中。

“有些骤变位点之间的作用是相互抵消的，功用不同的位点放在一同，或许作用就没有了。咱们剖析挑选的几个位点的组合，它们呈现的频率最高，也阐明它们之间协同性比较好，在功用上互相不冲突，是最能代表多种变异株的位点组合。”徐可介绍。

2022年8月30日，上海泽润生物科技有限公司（云南沃森生物技术股份有限公司子公司）宣布，其自主研制的重组新冠变异株疫苗取得国家药品监督管理局签发的临床试验批件。这是一款以S蛋白三聚体作为抗原，采用CpG+氢氧化铝双佐剂规划开发的广谱新冠疫苗。

依据研讨者2022年11月12日宣布在《NpjVaccines》上的论文，这款疫苗的抗原规划是从阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）株中挑选了四个共有骤变位点：K417N、E484K、N501Y和D614G。后三个骤变位点与武大团队的Span抗原相同。文章称，该变异株疫苗对包含奥密克戎在内的主要要点重视变异株（VOCs）都能产生杰出的穿插中和作用。

“在咱们的预印本论文宣布后，有许多团队模仿。抗原规划是一门科学，哪些位点是高频共性骤变，是由进化核算的实在数据决定的。K417N骤变频率相对较低，对免疫逃逸没有多少作用。”徐可介绍，其团队曾尝试构建过有9个共性骤变的抗原序列，但它在小鼠实验中并没有显现出针对不同变异株更好的中和活性，“这也阐明，疫苗抗原规划不是骤变位点的简略加和，而是需求严厉的生物信息学核算和实验证据的联合剖析。骤变位点不是越多越好，要点仍是科学数据指引，共性越凸显，贯序免疫作用就越显著。”

Span抗原的研讨规划早于德尔塔（Delta）毒株盛行，“其时E484K的呈现频率还没有那么高，奥密克戎毒株呈现后，它的频率越来越高，阐明病毒在向加强免疫逃逸的方向进化。这也证明咱们把它加进来是一个完全正确的挑选。”

值得一提的是，Span抗原的6个共性骤变位点在奥密克戎盛行株中均有很大程度的保留，最近备受重视的新毒株BQ.1、BQ.1.1和XBB、XBB.1，包含在美国强势崛起的XBB.1.5，也都和Span抗原共享5个共性骤变位点。

研讨显现，Span抗原序列刚好坐落新冠病毒S蛋白体系发育树的中心方位，而且和奥密克戎聚类到一同。“可以说，它是新冠病毒毒株中最有代表性、最普适的一条序列。就像一个家庭里有数个兄弟姐妹，咱们找出他们的共同特征并集中到了一同。”徐可说。

研讨人员还重视到一个增加病毒感染性的骤变位点S982A，“在咱们后期对奥密克戎毒株的观察中，这个位点的呈现频率没那么高，分离株也比较少，但这个位点坐落S蛋白茎部（HR1结构域，在病毒膜融合过程中发挥重要作用），在它邻近呈现的一些变异，咱们还会持续重视。”徐可说，从现在研讨看来，较为清晰的是S蛋白头部的RBD结构域上的骤变，会影响中和抗体的免疫逃逸，其他区域以影响感染性居多，这些骤变位点的功用仍需逐个研讨才能深化理解。

近年来，许多科学家也在研制流感广谱疫苗，徐可团队也是其中之一。“WHO有一套专门搜集和猜测流感病毒盛行信息的体系，挑选判断出今年会盛行的毒株，疫苗企业则可以依据这套流程针对当季盛行株开发灭活疫苗，这套形式总体上比较有用，问题是每年都要重新接种。”在徐可看来，要将传统灭活疫苗生产工艺更换为广谱疫苗，流感疫苗厂商积极性或许缺乏，但新冠疫苗是全新的产品，加上新冠疫情的大迸发以及新冠病毒迅速骤变，使得商场关于新冠广谱疫苗的需求非常火急，理应快速推动广谱疫苗的遍及。